老年人食管癌

流行病学：食管癌是人类常见的消化道恶性肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌。不同国家和地区、不同种族、不同性别的发病率和病死率都有明显的差异。35岁以前发病率很低，大多数是中老年患者。由于绝大多数患者都死于该病，发病率和病死率基本一致。我国是世界上食管癌高发区之一，最常见的组织类型是鳞状细胞癌，约占90%。近20年来，美国和西方一些国家的食管腺癌的发病率有明显提高。

    1.食管癌的病死率和流行动态

    (1)病死率：根据WHO 1978年公布的五大洲食管癌的病死率和我国1974～1976年恶性肿瘤死亡回顾调查资料来看，全世界食管癌以中国为最高，男性食管癌的世界调整病死率为31.66/10万，女性为15.93/10万，男女合计23.53/10万，美洲的波多黎各(男13.60/10万，女5.17/10万)和亚洲的新加坡(男14.41/10万，女3.16/10万)次之，罗马尼亚最低(男1.85/10万，女0.51/10万)。

    最近公布了1990～1992年中国恶性肿瘤死亡流行分布情况，食管癌男女合计粗病死率为17.38/10万，(男22.14/10万，女12.34/10万)；男性世界调整病死率为27.73/10万，女性为13.63/10万，男女合计为20.40/10万。食管癌死亡占各部位恶性肿瘤死亡的第4位。城市食管癌男女合计粗病死率为9.62/10万，男性13.11/10万，女性3.89/10万；农村食管癌男女合计粗病死率为20.10/10万，男性25.33/10万，女性14.58/10万。

    (2)流行动态：分析世界部分国家和地区1950～1985年食管癌年龄调整病死率流行动态，发现在大多数食管癌低发的国家和地区，病死率有不同程度的降低。只有美国有色人种、加拿大、苏格兰等少数国家的男性病死率呈上升趋势。

    我国20世纪70年代在全国开展的恶性肿瘤死亡回顾调查研究的基础上，不少省市开始建立肿瘤登记系统或开展回顾性死亡调查，进行肿瘤流行动态研究。上海市自1963年以来食管癌发病率和病死率有明显下降趋势。根据河南省1974～1986年恶性肿瘤流行动态分析结果，全省20世纪80年代食管癌病死率与20世纪70年代相比，略有下降趋势。其中，高发县没有明显下降，林县30年来食管癌发病率和病死率仍保持在100/10万以上的较高水平。城市居民下降比较明显，一些低发县的病死率也有下降趋势。河北、江苏、四川等省市的流行动态研究结果与河南省类似。

    2.食管癌的人群分布

    (1)年龄分布：年龄不同，食管癌的发病率也有很大差异。从我国食管癌死亡回顾调查结果来看，35岁以前病死率很低，在0.49/10万以下；35岁以后，随着年龄增长，其病死率急剧上升。我国食管癌男女合计平均死亡年龄为63.49岁，男性为64.04岁，女性为64.31岁。食管癌死亡在各年龄组段全部死亡中所占比例不同，55～74岁及75岁以上的组段所占比重最大，男女合计分别为26.99%和30.20%。不同发病地区的年龄病死率大体相似，但高发区人群发病和死亡年龄比低发区提前10年左右，说明高发区存在着较强的致癌因素。

    (2)性别差异：食管癌的发病率和病死率一般男性高于女性，我国食管癌男∶女之比为1.79∶1。食管癌人群分布的一个显著特点是发病的性别比例(男∶女)随地区不同而变化，一般高发区性别比例较小，低发区偏大。华北太行山高发区性别比例为1.6∶1，新疆新源县高发区人群的性别比例为1.3∶1，南非的特兰斯凯和乌干达的坎帕拉，男女发病率比值接近于1。而我国维吾尔族低发区人群男女之比为5∶1。

    (3)种族：食管癌的另一个人群分布特点是不同种族的发病率有明显差异，如亚洲的中国人、日本人高于欧洲人和美洲人，美国的黑人高于白种人，食管癌在类蒙古人种的哈萨克族、乌孜别克族、土库曼族中比较常见。犹太人、高加索人、俄罗斯人的食管癌发病率比较低。我国少数民族的食管癌调整病死率，以哈萨克族为最高(33.90/10万)，苗族最低(1.09/10万)，前者为后者的31倍。造成这种不同种族发病率差异的确切原因还不清楚，可能与生活习惯或遗传易感性有关。

    (4)食管癌的地理分布特征：食管癌在世界各地均有发生，但不同国家和地区的发病率有明显差异，显示出不同发病率和不同性别比的镶嵌现象，形成了相对高发区，呈现出明显的地区发病梯度或不规则的同心圆分布。这样的地理分布特征在一个国家或地区内也表现得非常突出。

    世界范围内的食管癌高发区集中在东北亚、中亚、南亚、南部非洲、拉丁美洲和法国的布列特尼地区，而欧洲的大部分地区、北美和大洋洲发病率较低。在世界食管癌高发区中，以下几个高发区都有各自的特点：非洲东部和南部高发区，法国西北部高发区，北美，亚洲高发区。

    我国食管癌也有明显的地区差别，其主要高发区有华北太行山高发区，陕、豫、鄂秦岭高发区，鄂豫皖大别山高发区，川北高发区，闽、粤高发区和苏北高发区。河南、江苏、山西、河北、福建、陕西、安徽、湖北等8省的食管癌病死率明显高于其他省市，其中以河南最高，达34.59/10万。河南、江苏、山西省的食管癌死亡居各种肿瘤死亡的首位。

    食管癌的流行病学特征既表现出普遍性，即在世界各地，不管什么样的地理环境和人群都有食管癌分布，只是发病率不同；又表现出特殊性，即地区及人群之间的分布差别悬殊。流行病学研究有助对人类食管癌病因的最终认识，已有的流行病学资料提示，环境因素是引起食管癌的最重要因素，且与饮食生活习惯密切相关，遗传易感性也起一定作用。

病因：食管癌的病因研究，也能与以下因素有关：

    1.吸烟与饮酒，长期吸烟和大量饮酒，特别是烈性酒的人大大高于不吸烟不饮酒的人。

    2.食管的局部损伤，久治不愈的食管炎。

    3.食物中含亚硝胺过高，发霉的食物。

    4.真菌作用，已证明以黄曲霉素、交链孢霉菌属、镰刀菌等喂养实验小动物可致癌。

    5.营养不良和微量元素的低下。

    6.遗传因素。

    7.其他因素  如吃得过快，吃过硬食物，吃过烫的食物，食管先天性疾患，长期接触粉尘如石棉、矽、铅等。

发病机制：

    1.病理类型

    (1)早期食管癌的病理类型：早期食管癌患者多没有明显的吞咽困难症状，而在高发区通过细胞学与内镜普查可以发现早期病例。早期食管癌的肉眼观，病变多数限于黏膜表面，未见明显肿块，我国学者以手术切除标本的病理学为基础，结合内镜与X线表现，把这类早期食管癌分为以下4型。

    ①隐伏型(或充血型)：癌变处黏膜发红(因固有膜乳头微血管增生、充血)，无其他明显异常。甲醛溶液固定后见黏膜表面轻微下陷与皱襞紊乱，范围在1cm以下。组织学诊断全系上皮内癌，固有膜有较多淋巴细胞及浆细胞浸润。

    ②糜烂型：癌变处黏膜轻度糜烂，形状不规则，糜烂处色泽较深，呈微细颗粒状。镜检见癌变上皮变薄，固有膜炎症反应较明显，癌组织浸润多限于黏膜肌层。

    ③斑块型：癌变处黏膜肿胀隆起，表面粗糙，呈现粗细不等的颗粒与牛皮癣样表现，食管皱襞中断。病变范围大小不一，个别病例的癌变侵及食管全部周径。有半数侵达黏膜肌层及黏膜下层。

    ④乳头型：肿瘤呈明显结节状隆起，呈乳头状或蕈伞状。

    以上各型以斑块型与糜烂型为常见，乳头型与隐伏型较少见。

    (2)中晚期食管癌的病理类型：食管癌的临床病理分型有一定临床和预后意义，根据临床症状、X线造影(或其他影像学检查)、大体标本和病理所见分为4型。

    ①髓质型：病人常有明显的吞咽困难，食管造影常见较明显的对称性狭窄或偏心性狭窄，病变上方食管腔扩展。

    大体标本可见肿瘤在食管壁内生长、浸润而使管壁明显增厚，累及食管周径的全部或大部致使管腔狭窄。肿瘤上、下端的黏膜面呈坡状隆起，病变中部的黏膜常有溃疡。切面上瘤组织呈灰白色、均匀、坚硬的实质性肿块，肌层轮廓消失或因肿瘤浸润而变厚。癌组织多已侵透肌层而达食管纤维膜。

    镜检所见：肿瘤部位黏膜常有溃疡，癌组织在黏膜下层和肌层中呈潜行性浸润，形成很厚肿块。间质中的结缔组织一般不多，或呈轻度到中度增生，炎细胞浸润较轻。这一类型较常见，因常有较明显外侵，手术切除率较低。外科治疗预后较差，放疗、化疗效果中等，复发率也高。

    ②溃疡型：临床上该型患者吞咽困难症状不重，但胸骨后疼痛常较明显。食管造影的主要特点是边缘不规则，可见到较深、较大的溃疡，其周围常只有少量食管壁受损，钡剂通过顺利。黏膜面大体所见肿瘤为一凹陷而界限清楚的孤立深溃疡，往往深达肌层或穿透大部分肌层。切面可见肿瘤较薄，溃疡底部组织更薄，溃疡周围瘤组织不多。

    镜检所见：黏膜面溃疡多为坏死的瘤组织，出血和炎细胞浸润较明显。肿瘤边缘部分的潜行性浸润常不明显。间质中有较多的结缔组织和炎细胞。

    该型食管癌较少见。其他类型食管癌也常有溃疡，应注意区别。溃疡型食管癌常有较明显但较局限外侵，切除率中等。本类型有穿孔危险，化疗效果较好，但在做放疗、化一放疗或选择性动脉灌注化疗时应特别注意。

    ③蕈伞型：患者吞咽困难等症状较轻，病史多较长。造影显示病变上下缘呈弧形，边缘清晰锐利，病变中部有浅而宽的龛影。黏膜面所见肿瘤常呈椭圆、扁平形，周边突起或外翻，界限清楚，犹如蘑菇，故名蕈伞。病变中部有浅而宽的龛影。切面可见肿瘤边缘向腔内隆起，但肿瘤较薄，食管壁增厚不明显。

    镜检所见：黏膜面肿瘤常有突起，癌细胞呈较大的片状、块状排列，浸润常较局限。间质中的结缔组织不多，有时在肿瘤的黏膜面有较多的血管和炎细胞浸润。

    蕈伞型也比较常见，由于外侵常不明显而有较高的手术切除率，对放射线敏感度较高，放疗或化疗效果比较满意。

    ④缩窄型：患者的进行性吞咽困难比较突出，食管造影可见较短但显著的向心性狭窄，钡剂通过困难，其上方食管明显扩张。

    大体标本所见肿瘤在食管壁内浸润，形成明显的环形狭窄，一般长约3cm，很少超过5cm，肿瘤呈向心性收缩，使其上下端食管黏膜呈辐射状皱缩。切面可见癌组织较坚硬，纤维化很明显。

    镜检所见：为典型硬癌，癌细胞多排列成较细小的长索，多浸润食管肌层有时侵透全层。间质中有大量纤维组织，胶原纤维常呈透明变，炎细胞不多。

    这一类型食管癌较少见。病变虽较短，但外侵常较严重，切除可能性一般。非手术治疗难使症状明显缓解。

    上述食管癌分型的特点在某些晚期病例中就不明显，以致难以分型。另外有少数食管癌呈带蒂的息肉突向食管腔内，故有学者认为这是食管癌的另一类型——腔内型。

    根据我国许多作者的大量病理材料分析，一致认为各型食管癌中髓质型为最多，占56.7%～58.5%；蕈伞型次之，占17%～18.4%；溃疡型又次之，占11%～13.2%；缩窄型最少，占8.5%～9.5%，其他类型占2.9%～5%。

    2.组织类型  根据食管癌的组织学特点可分为5种类型：即鳞状细胞癌、腺癌、腺棘癌、小细胞未分化癌及癌肉瘤。其中以鳞状细胞癌最多见，占90%左右，腺癌(包括腺棘癌)次之，占7%左右，其他几种类型均少见。

    (1)鳞状细胞癌：食管鳞状细胞癌多数分化较差，很少有角化现象。而多数浸润性癌都有不同程度的角化，按癌细胞分化程度而分为3级。Ⅰ级：癌细胞常有明显角化现象或癌珠形成，癌细胞体积较大，呈多角形或圆形。胞质较多，多形性不明显，核分裂少见。Ⅱ级：角化珠少见。癌细胞多形性比较明显，核分裂较常见。Ⅲ级：癌细胞大部分呈梭形、长椭圆形或不规则形，癌细胞体积较小，胞质较少，核分裂比较常见，而无角化或癌珠形成，多形性可较明显。

    (2)腺癌：食管原发性腺癌比较少见，国内文献报道多在3.8%～8.8%。下段食管腺癌的确诊，必须排除胃腺癌或胃贲门腺癌向食管扩展的可能性。食管腺癌的两种特殊类型是腺棘癌和囊性腺样癌。   

    (3)小细胞未分化癌：在组织学上与肺的小细胞癌相似，国内报道占0.18%，较为罕见，国外报道占2.4%。和其他部位的小细胞癌一样，尽管常在癌灶中同时发现鳞癌和腺癌成分，但多数食管小细胞癌表现出向神经内分泌组织的分化，提示原发肿瘤具有向不同方向分化的潜能。

    (4)癌肉瘤：是一种含有上皮与间叶组织都发生恶变的肿瘤。镜下可见两种主要肿瘤成分，其一为癌组织，多分布于瘤体的表面或基底部及其附近，癌组织多数为分化较好的鳞癌，少数为未分化癌、基底细胞癌或囊性腺样癌。肉瘤成分中多为梭样细胞，并常有畸形的瘤巨细胞混杂。

    3.扩散与转移  食管癌扩散可以有以下3种方式：

    (1)直接扩散：直接扩散最早也最多出现于黏膜下层，其扩散范围通常可距癌瘤主体1cm以上，超过5cm也不少见。大多数黏膜下扩散在肉眼无明显异常，只有镜检才能证实。故手术或放疗范围应包括癌瘤上下5cm以上的肉眼检查无异常发现的食管组织。多数中，晚期食管癌当确诊时已有肌层受累，但其范围较黏膜下层为小。

    因食管无浆膜层，故癌瘤穿透肌层后，就很容易穿过疏松的食管外膜而达邻近器官。根据肿瘤在食管内的部位最常侵犯仍是气管、支气管、肺、胸膜、心包膜、主动脉外膜、大静脉、甲状腺、喉返神经、横膈膜与肝左叶。

    (2)淋巴源性转移：淋巴结的转移可呈现“跳跃”现象，但一般首先发生于黏膜下淋巴管，通过肌层而到达与肿瘤部位相应的淋巴结。上段食管癌可侵犯食管旁、喉后。颈深与锁骨上淋巴结。中段食管癌当其局部的食管旁淋巴结转移后，可进一步向上侵犯颈淋巴结，向下累及胃贲门周围的隔下淋巴结，或沿着气管、支气管旁淋巴结而向肺门扩展。下段癌除侵犯局部淋巴结外，常侵犯胃贲门旁、胃左与腹腔丛淋巴结。

    (3)血源性转移：虽然食管癌的黏膜下层有丰富的管壁静脉丛，且食管外周及附近都有大静脉，但1/3患者因食管癌局部并发症而死亡的病例，在尸检时未见血道转移。在1535例食管癌尸检中，有38%病例既没有淋巴转移又无血行转移。血行转移的常见部位依次为：肝脏、肺与胸膜、骨、肾脏、网膜与腹膜、肾上腺等。

临床表现：

    1.早期症状  在食管癌的早期，局部病灶处于相对早期，其症状可能有局部病灶刺激食管引起食管蠕动异常或痉挛，或因局部炎症、肿瘤浸润、食管黏膜糜烂、表浅溃疡所致。症状一般较轻，持续时间较短，常反复出现，时轻时重，可有无症状的间歇期，持续时间可达1～2年，甚至更长。主要症状为胸骨后不适、烧灼感或疼痛，食物通过时局部有异物感或摩擦感，有时吞咽食物在某一部位有停滞感或轻度梗阻感。下段癌还可引起剑突下或上腹部不适、呃逆、嗳气。

    2.后期症状

    (1)吞咽困难是食管癌的典型症状：吞咽困难在开始时常为间歇性，可以因食物堵塞或局部炎症水肿而加重，也可因肿瘤坏死脱落或炎症消退而减轻。但总趋势呈持续性存在，进行性加重，如出现明显吞咽障碍时，肿瘤常已累及食管周径的2/3以上。吞咽困难的程度与食管癌的病理类型有关，缩窄型和髓质型癌较为严重。有约10%的病人就诊时可无明显吞咽困难。

    (2)反流食管癌的浸润和炎症反射性地引起食管腺和唾液腺黏液分泌增加。当肿瘤增生造成食管梗阻时，黏液积存于食管内引起反流，病人可以表现为频繁吐黏液，所吐黏液中可混有食物、血液等，反流还可引起呛咳，甚至吸入性肺炎。

    (3)疼痛胸骨后或背部肩胛间区持续性疼痛常提示食管癌已向外浸润，引起食管周围炎、纵隔炎，疼痛也可由肿瘤导致的食管深层溃疡引起；下胸段或贲门部肿瘤引起的疼痛可位于上腹部。

    (4)其他肿瘤侵犯大血管，特别是胸主动脉而造成致死性大出血；肿瘤压迫喉返神经可致声音嘶哑，侵犯隔神经可致呃逆；压迫气管或支气管可致气急或干咳；并发食管-气管或食管-支气管瘘或肿瘤位于食管上段时，吞咽食物时常可产生呼吸困难或呛咳。

    3.体征  早期体征不明显。晚期，因病人进食困难，营养状况日趋恶化，病人可出现消瘦、贫血、营养不良、失水和恶病质。当肿瘤有转移时，可有大量腹水形成。

    4.临床分期方案  在1976年全国食管癌工作会议上，通过了以病变长度范围及转移情况为依据的临床病理分期标准(表1)。该方案将其分为早、中、晚3期。临床上早期食管癌包括0期和Ⅰ期，其症状轻微且呈间歇性出现；中期为Ⅱ、Ⅲ期，吞咽困难症状显著，呈进行性加重；晚期即Ⅳ期，症状严重，伴有恶病质或其他并发症。此分期方案简单明了，对选择治疗方法、估计预后很有价值，曾被广泛采用。

    5.国际食管癌TNM分期及与我国临床清理分期的比较  1987年国际抗癌联盟(UIC)所编《恶性肿瘤TNM分类》(第四版)一书所列出食管癌的TNM分期如下：

    (1)食管癌的TNM分类：

    T-原发性肿瘤

    T_x原发肿瘤不能测定

    T₀无原发肿瘤证据

    Tis原位癌

    T₁肿瘤只侵及黏膜固有层或黏膜下层

    T₂肿瘤侵及肌层

    T₃肿瘤侵及食管外膜

    T₄肿瘤侵及邻近器官

    N-区域淋巴结。颈段食管癌：包括颈部和锁骨上淋巴结；胸段食管癌：包括纵隔及胃周淋巴结，不包括腹主动脉旁淋巴结。

    N_X区域淋巴结不能测定

    N_O无区域淋巴结转移

    N₁有区域淋巴结转移

    M-远处转移。食管癌的区域以外的淋巴结或器官转移

    M_X远处转移不能测定

    M_O无远处转移

    M₁有远处转移

    (2)TNM分期与我国食管癌分期比较依据食管癌TNM分类的分期方案进行了分期(表2)。在这个标准中，肿瘤的大小及病变长度无关紧要，原发肿瘤的范围(T)是依据侵犯管壁的深度而定。TNM分期体系能较全面地反映食管癌的病期及其发展情况。欲做好此项分期，需有仔细的病理学检查及手术记录。

    将国际TNM(1987)分期标准与我国临床病理分期比较，0和Ⅰ期相同。但我国的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期有偏早现象。为适应日益增多的国际交流，加强食管癌临床工作的科学性和预见性，我国食管癌分期使用TNM体系势在必行。在实际工作中不断总结，提高分期标准的准确性和实用性。

鉴别诊断：鉴别诊断本病应与下列疾病鉴别

    1.食管-贲门失弛缓症  吞咽困难也是本病的明显症状之一，但其达到一定程度后即不再加重，情绪波动可诱发症状的发作。食管钡餐检查时，可见食管下端呈光滑的漏斗状或“鸟嘴”状狭窄；食管测压对本病的诊断有重要价值。

    2.食管良性狭窄  可由误吞腐蚀剂、食管灼伤、异物损伤、慢性溃疡引起的瘢痕所致，食管和长春瑞滨(异长春花碱)应是治疗食管癌的有效化疗药物。但只有紫杉醇的单药临床试验包括了适当例数的食管腺癌。这些药物在治疗食管癌时只表现出中度抗瘤活性，很少有获完全缓解者，且缓解期较短。

    钡餐检查可见食管狭窄、黏膜消失、管壁僵硬。狭窄与正常食管段逐渐过渡。内镜加直视下活检病理检查可明确诊断。

    3.食管良性肿瘤  主要为少见的平滑肌瘤。吞咽困难较轻，进展慢、病程长。食管钡餐、内镜及超声内镜检查有助于诊断。

    4.食管周围器官病变  如纵隔肿瘤、主动脉瘤、甲状腺肿大、心脏增大等均可造成食管不同程度的狭窄，食管钡餐等检查有助于鉴别。

    5.癔症球  又称“梅核气”。多见于青年女性，时有咽部异物感，但对进食无妨碍。其发病常与精神因素有关。近来，随着食管测压检查的推广，有人发现，近一半的本病病人有食管上括约肌障碍，并非如以前所认为的是一种神经官能症，因此，本病病人除应做食管钡餐和内镜检查以除外食管的器质性疾病外，有条件者，还应做食管测压检查。

治疗：

    1.常规治疗  食管癌的治疗方法主要为外科手术，辅以放疗、化疗、经内镜治疗等在内的非手术治疗。目前，仍推崇手术与放疗、化疗相结合的综合治疗方法。

    (1)手术治疗：手术切除是食管癌治疗的首选方法。手术适应证：①UICC分期中的0、Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb及Ⅲ期中的T₃N₁M₀；②非手术治疗无效或复发病理，尚无局部明显外侵或远隔转移征象；③年龄一般不超过70岁。早期食管癌手术切除率为100%，手术死亡率为0～2.9%，5年生存率可达86%。

    (2)放疗：由于食管癌主要是鳞癌，对放疗较敏感。放疗的适应证较外科手术为宽。放射治疗的5年生存率为4.3%～17%，放疗最常见的反应和并发症为放射性食管炎、气管炎、食管穿孔、食管-气管瘘和出血。

    (3)化学治疗：除在高发区普查能发现较多早期食管癌外，对大多数患者不能作出早期诊断，按TNM分期标准，70%患者处于T₃或T₄期并有淋巴结转移，因此预后较差。在过去40年里，发达国家的食管癌5年生存率从未超过10%。在西半球，公认80%以上的食管癌在就诊时已广泛扩散，对生存期短者的尸检报道也支持这一点。另外，部分食管癌表现为多点起源，这也是造成手术失败的一个原因。因此，化学治疗在食管癌的治疗中占有重要地位。进一步研究去发现新的有效抗食管癌药物有可能延长患者的生存时间。

    目前有效的化疗药物仅有中度活性，故应制订恰当的治疗策略以充分发挥其潜能。对占绝大多数的中晚期食管癌而言，手术或放疗等局部治疗措施只能获得姑息性疗效。同样，全身化疗如果没有选用最有效的方案及最适剂量和疗程，也难以明显延长患者的生存时间。虽然目前尚未制定出一个理想的治疗策略，也未确定出最合适的化疗周期数，但国内外在食管癌化疗和综合治疗方面作出大量研究，局限性食管癌的治疗策略已有改进，其中有化疗与手术结合、化疗与放疗或三者相结合的综合治疗。

    ①单药化疗：在过去20年里，有55种化疗药物在多种实体瘤中进行了系统的Ⅲ期试验，但只有18种药物在抗食管癌作用方面做出了评价。这些研究主要是治疗食管鳞癌。

    任何单药在初治食管癌至少获得20%以上的部分缓解或完全缓解才认为有效。因此，博莱霉素、平阳霉素、培洛霉素(匹莱霉素)、顺铂、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、米托胍腙(丙咪腙)、丝裂霉素、紫杉醇、长春地辛(长春酰胺)和长春瑞滨(异长春花碱)应是治疗食管癌的有效化疗药物。但只有紫杉醇的单药临床试验包括了适当例数的食管腺癌。这些药物在治疗食管癌时只表现出中度抗瘤活性，很少有获完全缓解者，且缓解期较短。

    顺铂(顺氯氨铂，DDP)是自发现以来研究最多的抗实体瘤药物之一，与其他化疗药物相比，参加顺铂(DDP)研究的食管癌病人数目最多。这里列述的资料总结了9项试验，每个试验病人数为10～35个。在鳞癌主要研究顺铂(DDP)，目前顺铂(DDP)是食管鳞癌、腺癌联合化疗中的骨干。食管癌患者的年龄在60岁及60岁以上时，顺铂(DDP)的累计剂量不应超过500mg/m²，高累积剂量可引起衰弱性神经毒性和耳毒性。新的抗吐药物或顺铂(DDP)的数天分割治疗[如20mg(m²·d)×5代替100mg/m²静推]可使严重的恶心呕吐减轻或不再发生。尽管连续静点顺铂(DDP)用药麻烦，但确使恶心呕吐的严重程度减轻。顺铂(DDP)分割治疗的另一个优点是能在门诊或院外用药，从而减少费用。

    博莱霉素(BLM)是较早用于食管鳞癌研究的药物之一，在现有的联合化疗中已被淘汰。博莱霉素(BLM)可静脉、肌内给药，但因其毒性而限制了该药的应用。与其他单用有效的药物类似，中数有效时间短。尽管没有系统研究，它可能对食管腺癌无疗效。部分患者有肺、皮肤和关节毒性，并可致死。现在很少推荐博莱霉素(BLM)，只适用于顺铂(DDP)禁忌者。术前不宜应用博莱霉素(BLM)(特别是术前化放疗)

    自1970年以来，报道用丝裂霉素(MMC)治疗的食管癌病人数目有限，曾研究单独丝裂霉素(MMC)治疗食管鳞癌，有效率在20%以上，尚未见丝裂霉素(MMC)治疗食管腺癌的报道。现在由于顺铂(DDP)易得，丝裂霉素(MMC)不作为治疗食管鳞、腺癌的一线药物。反复应用可引起蓄积性血小板减少和明显的体重减轻。对于曾化疗过的食管鳞癌患者，丝裂霉素(MMC)可作为后备药物而偶被应用。前面曾提到丝裂霉素(MMC)与氟尿嘧啶(5-FU)，顺铂(DDP)都用于食管癌的同时化放疗。

    长春地辛(长春酰胺，VDS)是对食管鳞癌有效的长春碱类药物，因报道了顺铂(DDP)＋氟尿嘧啶(5-FU)有效，长春地辛(VDS)在治疗食管鳞癌的联合化疗中应用减少。长春地辛(VDS)的毒性有末梢神经病变和骨髓抑制，但多数人对该药耐受良好。长春地辛(VDS)在将来的化疗研究中很难担任主要角色。

    长春瑞滨(诺维本，NVB)是一种新型的半合成长春碱类药物，其化学结构与其他长春碱类药物明显不同，临床前研究发现长春瑞滨(NVB)有较宽的抗瘤谱，与其他长春碱类药物相比，长春瑞滨(NVB)的治疗指数最高。长春瑞滨(NVB)的用药剂量一般是25～30mg/(m²·wk)，骨髓抑制和注射部位的皮肤损伤是其主要毒性。Conroy用长春瑞滨(NVB)单药治疗食管癌38例，其中初治的26例未用过化疗，7/26(27%)达PR。目前尚未见到长春瑞滨(NVB)与其他药物联合治疗食管癌的报道，长春瑞滨(NVB)在食管癌化疗中的价值还有待于进一步研究。

    甲氨蝶呤(MTX)是抗代谢类药物，对鳞癌的有效率在30%以上，在东部肿瘤学合作组织(ECOG)所开展的一项研究中，甲氨蝶呤(MTX)剂量是每周50mg/m²，有效率12%。然而有报道大剂量(200mg/m²)在第1、10天静脉给予，有效率达48%。尚不能解释为何以上两组不同剂量的疗效差别如此显著，现在无人去做随机对照试验来回答这个问题，因此甲氨蝶呤(MTX)仍是一个令人感兴趣的药物，它治疗食管鳞癌的潜能也许未被充分发掘。甲氨蝶呤(MTX)可引起30%的黏膜炎和骨髓抑制，在同一病人的每一个疗程都难以预测其毒性，多数肿瘤工作者乐意用大剂量甲氨蝶呤(MTX)，但大剂量用药时须水化、叶酸解救、定期复查血象而显得麻烦。

    奇怪的是氟尿嘧啶(5-FU)单药治疗食管癌没有得以广泛研究，在我们看到的两项试验的报道中，有一项试验共有13个病人，多数病例有疗效记录，氟尿嘧啶(5-FU)剂量为300mg(m²·d)，24h连续静滴共6周，之后放疗，报道的有效率为85%。虽然多数用氟尿嘧啶(5-FU)单药治疗效果不满意，但仍是食管癌联合化疗中最常用的药物。氟尿嘧啶(5-FU)用药方便而毒性为人所熟知，所以在消化道肿瘤中应用较多，近来连续小剂量持续静脉给药疗法引起人们的关注。

    有项试验表明米托胍腙(丙咪腙，MGAG)对鳞癌有效，用它治疗食管腺癌的病例较少，其疗效不如鳞癌。米托胍腙(MGAG)参与的联合化疗不能提高疗效且有严重的骨髓抑制，所以现在的联合化疗方案中不采用米托胍腙(MGAG)。正在研制米托胍腙(MGAG)的衍生物，可望用于食管癌治疗。

    紫杉醇(Taxol，TAX)是一复杂的植物产品(二萜烯)，实验及临床研究显示紫杉醇(TAX)对多种肿瘤、肿瘤模型有显著疗效。1967年Wall和Vani在NCI药物筛选的部分工作中首次发现紫杉醇(TAX)，它是第一个含有紫杉烷环的有机化合物，紫杉烷环有细胞毒性。紫杉醇(TAX)是从美国西部紫杉树树皮中分离出来，它能促进微管聚合稳定，而长春新碱、长春地辛(VDS)和秋水仙碱则引起微管解聚。NCI赞助的得克萨斯大学MD Anderson癌症中心和纽约的Memorial·Sloan-Kettering癌症中心用紫杉醇治疗51例(33例腺癌和18例鳞癌)，开始剂量为250mg/m²，用药24h以上，21天重复。所有病人都接受G-CSF 5mg/kg皮下注射治疗，直到粒细胞绝对计数恢复正常。初步资料显示紫杉醇对两种类型食管癌均有效，在33例可评价的腺癌中1例CR，11例获PR，另有6例(22%)微效。18例可评价的鳞癌中4例获PR，5例(28%)微效。PR的中位数缓解期为17周(7～58周)。平均随访12个月，28例存活，中数生存期10.2个月(2～20^＋个月)。病人对紫杉醇紫杉醇(TAX)耐受性好。这项研究还在增加病例，直到可评价的鳞癌病人数达25例。紫杉醇(TAX)联合其他药物，特别是与氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂(DDP)联合较为合理，这项研究正在进行。其他被研究的化疗药物疗效差。

    ②联合化疗：现有的多数联合化疗方案都是由单用治疗食管癌有效的药物所组成，一般对鳞癌有较好的疗效。特别是采用以顺铂(DDP)为基础的联合化疗后，有效率达50%左右，缓解期也有所延长。治疗食管腺癌的病例数有限，疗效不及食管鳞癌。自1970年以来报道的主要联合化疗方案多数含有顺铂(DDP)，不含顺铂(DDP)者疗效较差。

    在食管鳞癌化疗方案中，有两个方案得以最广泛的研究且治疗较多病例，这两个方案是：①BIM＋顺铂(DDP)＋长春地辛(VDS)；②顺铂(DDP)＋氟尿嘧啶(5-FU)。其他方案治疗食管癌的有效率很不一致，也未曾进行说服力强的临床试验，所以这些方案中的大多数已被淘汰，现仅将目前国内外临床应用较多、疗效较好且经得起重复的联合化疗方案加以评述。

    A. 顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的方案：

    a. 顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)：顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)联合有协同抗癌作用，在头颈部鳞癌中应用广泛。自1982年Hellerstein等首先报道用该方案治疗食管癌10例，取得CR 2例，PR 6例的突出疗效后，在食管鳞癌的治疗中普遍应用。顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)治疗食管鳞癌疗效稳定，有效率多在50%～60%，且多数病人可耐受每周期顺铂(DDP)(100mg/m²)和氟尿嘧啶(5-FU)[1000mg/(m²·d)共4～5天]的全剂量。从有限经验来看，可把每周期的顺铂(DDP)全量分割在2～5天内给予，这样并不影响疗效并能使呕吐减轻，恶心延迟出现。顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)经国内外多人重复应用证明，治疗食管癌疗效确切，毒性不大，用法简便，药价低廉，是目前治疗食管鳞癌的标准方案。此外，两药都能提高放疗效果。1992年Herscovic等报道了肿瘤放射治疗组织(RTOG)所进行的随机研究结果，氟尿嘧啶(5-FU)/顺铂(DDP)＋同时放疗组61例)与单放对照组的中数生存期分别为12.5个月和8.9个月(P＜0.01)，同时化放疗组的1年、2年生存率明显提高，2年生存率从10%提高到38%，几乎提高4倍。

    用药方法：

    国外：顺铂(DDP )100mg/m² 静滴(水化抗呕)第1天；氟尿嘧啶(5-FU )1000mg/m²/d 第1～5天或第2～6天，在用顺铂(DDP)后开始24h连续静脉输注。21天重复，2～3个周期1疗程。

    国内：顺铂(DDP) 50mg(m²·d)静滴(水化抗呕)第1，2天。或30～40mg/(m²·d)静滴(水化抗呕120h连续输注。21天重复，)第1，2，3天。氟尿嘧啶(5-FU )750～800mg/(m²·d)，第2～6天或第3～7天，每天连续静脉输注8h以上或3个周期1疗程。

    疗效：Forastiere等(1992)综述用顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)方案治疗食管癌59例，有效率64%。Carey等(1993)报道1981～1990年术前采用顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)治疗局限性食管鳞癌70例，CR 28例(41%)，PR 17(25%)。

    Ajani(1994)总结报道用顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)治疗食管癌142例，有效87例(61%)，多数病人可耐受周期全剂量顺铂(DDP)(100mg/m²)和氟尿嘧啶(5-FU)[1000mg/(m²·d)，共4～5天]。国内张珍华等(1989)用顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)治疗晚期食管癌19例，PR 8例(47.6%)，中数生存时间8个月。王瑞林等(1992)用顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)治疗食管癌125例，CR 18例，PR 55例，有效率58.4%，中数生存时间7.5个月。

    Wright等(1994)报道1987～1989年采用顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)治疗食管癌腺癌16例，CR1例(6%)，PR 5例(31%)。可见顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)方案治疗食管腺癌不如鳞癌敏感。

    b.顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)加其他抗癌药物：有人在顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)方案的基础上再加用1种化疗药物，试图提高疗效，结果加CBP(有效率71%)，博莱霉素(BLM)(75%)，平阳霉素(PYM)(62.5%)，ADM(33%)，依托泊苷(VP-16)(49%)，阿糖胞苷(Ara-C)(41%)等，除加用CBP，博莱霉素(BLM)外，疗效并未明显提高，且增加药物有可能降低顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)的剂量强度。现将其疗效较好者介绍如下：

    顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)-CBP用药方法：CBP 300mg/m² 第1天；顺铂(DDP) 25mg/(m²·d)第2～5天；氟尿嘧啶(5-FU) 750mg/(m²·d)第1～4天；28天重复，3周期1疗程

    疗效：Chipnoni等(90年代)治疗晚期食管癌15例，在可评价疗效的14例中，有效10例(71%)。Cure等(1993)治疗食管癌14例，吞咽困难均消失，CT检查12例好转，疗效较高，毒性可耐受。

    顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)-博莱霉素(BLM)或培洛霉素(PLM)，平阳霉素(PYM)用药方法：

    国外：顺铂(DDP )50mg/(m²·4wks)；博莱霉素(BLM)或培洛霉素(PLM) 20mg/(m²·2wks)；氟尿嘧啶(5-FU) 330mg/(m²·d)第1～5天及第15～19天

    国内：顺铂(DDP )50mg/(m²·d)，第1，2天；氟尿嘧啶(5-FU) 300mg/(m²·d)，第3～7天；平阳霉素(PYM) 5mg/(m²·d)，第1，3，8，10天；21天重复，3周期1疗程

    疗效：Nakamura等(1990)治疗晚期不能手术的食管鳞癌12例，CR1例。PR 8例，CR＋PR 75%，中数生存时间，有效者46.1周，无效者17.9周。周际昌等(1991)用顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)-平阳霉素(PYM)方案治疗食管癌32例，CR＋PR 20例(62.5%)。

    顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)-依托泊苷(VP-16)：Ajani等用顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)-依托泊苷(VP-1)6治疗食管腺癌35例，有效17例(49%)。

    顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)-紫杉醇(TAX)：研究认为紫杉醇(TAX)与氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂(DDP)联合应用较为合理，故我们已开始用于治疗食管癌，初步获得了令人满意的疗效。其用药方法为：

    顺铂(DDP) 30mg/(m²·d)静滴第1，2，3天；紫杉醇(TAX) 135mg/(m²·d)静滴(防止过敏反应)第1天；氟尿嘧啶(5-FU) 500mg/(m²·d)静滴第2～6天；21天重复，3个周期1疗程。

    c. 顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)与生化调节剂合用：在改进氟尿嘧啶(5-FU)的疗效研究中，最有实用价值，最有生化理论基础的是应用生化调节剂来提高氟尿嘧啶(5-FU)的抗癌活性，在食管癌的临床治疗中，已经初步应用的生化调节剂有亚叶酸钙(醛氢叶酸钙，Leucovorin，LV或Citrovorum Factor，CF)及干扰素α(IFN-α)。

    亚叶酸钙(LV)/氟尿嘧啶(5-FU)-顺铂(DDP)用药方法：顺铂(DDP) 80～100mg/m² 静滴(水化抗呕)分割为第1，2天或第1，2，3天或第1～5天；亚叶酸钙(LV )70～140mg/(m²·d)第1～5天或第3～7天；氟尿嘧啶(5-FU) 370～400mg/(m²·d) 第1～5天或第3～7天；亚叶酸钙(LV)静脉滴注1/2～2/3时，将氟尿嘧啶(5-FU)注入静脉，继续把剩余亚叶酸钙(LV)滴完(2h)。21天重复，3周期1疗程。

    疗效：研究证明癌细胞内LV的存在可促进FdUMP与，TS结合形成三元共价复合物，使TS失活，从而增强氟尿嘧啶(5-FU)的抗癌活性，其疗效已早在此王瑞林等(1995)利用亚叶酸结直肠癌的临床治疗中证实。因钙(LV)与氟尿嘧啶(5-FU)合用的增效作用及顺铂(DDP)与氟尿嘧啶(5-FU)合用有协同作用的理论组成亚叶酸钙(LV)/氟尿嘧啶(5-FU)-顺铂(DDP)方案治疗食管癌40例，CR 15例(3.5%)，PR 17例(42.5%)，与对照组(顺铂(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)联合化疗比较显示了增效作用。虽然毒性增加(特别是消化道黏膜炎)，但提高疗效更为明显。

    有学者在亚叶酸钙(LV)/氟尿嘧啶(5-FU)-顺铂(DDP)基础上加用依托泊苷(VP-16)，甲氨蝶呤(MTX)及长春地辛(VDS)等，试图进一步提高疗效，但有效率多在45%～71%之间，未能显示出更好的效果。

    干扰素(IFNα)/氟尿嘧啶(5-FU)-顺铂(DDP)：研究表明干扰素(IFN)能从生化上调节氟尿嘧啶(5-FU)的活性，提高细胞内FdUMP的水平，促进FdUMP与TS的结合，并可使氟尿嘧啶(5-FU)廓清减少，而提高血清浓度。所以氟尿嘧啶(5-FU)与干扰素(IFN)合用有协同抗癌作用。Kelsen等(1992)用氟尿嘧啶(5-FU) 750mg/m²；干扰素(IFN) 9×10⁶U肌内注射，自第1天起每周3次，直到出现轻度毒性停药，治疗转移的及不能手术的食管鳞癌和腺癌37例，CR＋PR 10例(27%)，中数生存时间6.4个月。Kelsen等之后用干扰素(IFNα)/氟尿嘧啶(5-FU)-顺铂(DDP)方案治疗晚期癌获得53%的显著疗效。llson等用干扰素(IFNα)/氟尿嘧啶(5-FU)-顺铂(DDP)治疗食管癌27例，其中鳞癌12例，腺癌15例。干扰素(IFNα)3×10⁶U/d，第1～28天；氟尿嘧啶(5-FU)750mg/(m²·d)，第1～5天。连续静滴；顺铂(DDP)100mg/m² d1静滴。28天重复，3周期后顺铂(DDP)隔1周期用1次。27人平均化疗4周期(1～13周期)，26例可评价疗效，13例(50%，95%CI为31%～69%)显效，其中1例获CR(8%)。鳞癌有效率(8/11，73%)比腺癌(5/15，35%)高，中数缓解期(鳞癌、腺癌相似)为29周(11～74周)，3/4级血液毒性41%，3/4级非血液毒性为26%。

    B.顺铂(DDP)-博莱霉素(BLM)平阳霉素(PYM)为基础的方案：顺铂(DDP)-博莱霉素(BLM)方案是研究治疗食管癌较早的联合化疗方案。此后，许多含顺铂(DDP)-博莱霉素(BLM)的方案都是在此基础上派生出来的。

    a.顺铂(DDP)-博莱霉素(BLM)(或平阳霉素(PYM)- 长春地辛(VDS)：顺铂(DDP)-博莱霉素(BLM)-长春地辛(VDS)方案是国外治疗食管鳞癌病例数目最多且疗效令人满意的方案，但由于博莱霉素(BLM)的肺毒性及长春地辛(VDS)的骨髓抑制和神经毒性(与顺铂(DDP)合用)而被放弃，用药方法和疗效为：

    国外：顺铂(DDP) 3mg/kg静滴d1；长春地辛(VDS)3mg/m² 静注第1，8，15，22天；博莱霉素(BLM) 10U/m² 静注＋10U/m²/24h，静滴第3～6天及第8，15，22天 ；28天重复。

    Kelsen(1984)治疗食管癌68例PR 36例(5%)，其中LRD 44例，PR 28例(63%)，ED24例，PR8例(33%)。Roth等(1988)治疗39例，有效率47%。Sehlog等(1988)治疗食管鳞癌42例，CR＋PR18例(45.2%)。Ajani(1994)综述用顺铂(DDP)-博莱霉素(BLM)-长春地辛(VDS)方案治疗食管癌150例，有效72例(48%)。

    国内：顺铂(DDP) 60mg/m²静滴，第1天；长春地辛(VDS) 3mg/m² 静注，第1，8天；平阳霉素(PYM) 10mg/次，肌注，第3，6，10，13，17，20天；21天重复，2～3个周期1疗程。

    王金万等(1993)治疗食管癌23例，CR＋PR 12例(52.1%)。

    b. 顺铂(DDP)-平阳霉素(PYM)-长春新碱(VCR)用药方法：顺铂(DDP) 20mg/d×5 静滴，第1周，第7周；长春新碱(VCR) 0.5mg/d 静注，每周1，3，5上午8～9时；平阳霉素(PYM )10mg/d，肌注，每周1，3，5下午3～4时；7周1疗程。

    疗效：王瑞林等1985～1993年治疗食管癌84例，有效率46.4%。全童华等(1992)治疗21例，有效率52.4%。国内还有多人用此方案治疗食管癌70余例，有效率也在45%左右。国外有人用顺铂(DDP)-平阳霉素(PYM)-长春新碱(VCR)的类似方案，如顺铂(DDP)-培洛霉素(PLM)-长春新碱(VCR)治疗晚期食管癌17例有效率7.1%，中数生存时间5个月。顺铂(DDP)-博莱霉素(BLM)-硫酸长春碱(VLB)治疗食管癌24例，完成2个疗程的15例，有效率53%。此类方案近来很少有人用于治疗食管癌的报道。

    c. 顺铂(DDP)-PYM-紫杉醇(TAX)用药方法：

    顺铂(DDP) 30mg/(m²·d)静滴，第1，2，3天；紫杉醇(TAX) 135～175mg/m²静滴(防止过敏反应)，第1天；平阳霉素(PYM )6mg/m² 肌注，第4，7，10，13，16，19天；21天重复，3个周期1疗程。

    疗效：初步治疗食管癌21例，有效率58.3%。毒性可耐受。

    d.顺铂(DDP)-平阳霉素(PYM)- 丝裂霉素(MMC)用药方法：顺铂(DDP )20mg/(m²·d)静滴(水化抗呕)，第1～5天；或30mg/(m²·d)静滴(水化抗呕)，第1～3天，3周重复；丝裂霉素(MMC) 4mg/m² 静注，第1～8天，3周重复；平阳霉素(PYM) 6mg/m² 肌注每周3次，连用7周。

    疗效：孙燕等(1990)治疗食管癌13例，CR＋PR 53.9%。王瑞林等(1993年)治疗食管癌41例，CR 6例，PR 17例，有效率56.1%，毒性可耐受。

    e.顺铂(DDP)-平阳霉素(PYM)-硝卡芥(AT-1258)用药方法：顺铂(DDP) 20mg/(m²·d)，静滴(水化抗呕)，第1～5天或30mg/(m²·d)，静滴(水化抗呕)，第1，3天；3周重复；硝卡芥(AT-1258 )15mg/m²，静注，每周3次，连用6周；平阳霉素(PYM) 6mg/m²，静注，每周3次，连用6周。

    疗效：赵振平等(1990)治疗48例，CR 9例，PR 23例，有效率66.7%。杨启生等(1992)将此方案的顺铂(DDP)改为CBP治疗食管癌23例，CR＋PR 52.20%。王瑞林等(1993)治疗食管癌40例，CR 3例，PR 23例，有效率57.5%，疗效较好，毒性可耐受。

    C.顺铂(DDP)-依托泊苷(VP-16)为基础的方案：Kok等1989年等用顺铂(DDP)-依托泊苷(VP-16)治疗食管鳞癌13例，PR 9例(69.2%)。虽病例较少，又未见有重复报道，但也引起了人们的注意。从而派生出了顺铂(DDP)-依托泊苷(VP-16)加博莱霉素(BLM)、平阳霉素(PYM)、ADM等多种联合化疗方案。

    a.顺铂(DDP)-依托泊苷(VP-16)-ADM用药方法：ADM 30mg/m²静注，第1天；依托泊苷(Vp-16) 100mg/(m²·d)静滴，第1～3天；顺铂(DDP )100mg/m² 静滴，第2天；21天重复，3个周期1疗程。

    疗效：Rice(1992)治疗食管癌11例，PR8例(82%)。Ajani等(1993)采用顺铂(DDP)-依托泊苷(Vp-16)-ADM强力化疗，3个疗程，治疗食管腺癌及贲门癌26例，13例(50%)获得了显著疗效。Wrisht等(1994)治疗食管腺癌22例，CR1例(5%),PR11例(50%)。证明此方案治疗食管腺癌有较好疗效。

    b.顺铂(DDP)-依托泊苷(Vp-16)-平阳霉素(PYM)用药方法：顺铂(DDP) 60mg/m² 静滴，第1天，或15mg/(m²·d)静滴 ，第1天 ；3周重复依托泊苷(Vp-16) 70mg/(m²·d)静滴，第2～5天，3周重复；平阳霉素(PYM) 6mg/m² 3次/周×7。

    疗效：文献报道治疗食管癌33例，CR2例，PR13例，有效率45.4%。

    D.顺铂(DDP)-甲氨蝶呤(MTX)方案：

    a.用药方法：甲氨蝶呤(MIX )200mg/m² 静滴，第1天；顺铂(DDP )20mg/(m²·d)静滴，第2～6天；21天重复，2～3个周期1疗程。

    b.疗效：Advani等(1985)治疗食管鳞癌42例，有效32例(76.2%)。Saikia等(1983年)治疗食管鳞癌17例，14例(82.4%)获得良好效果，中数生存时间5个月。此方案疗效突出，但近10年来未见有新的研究报道。虽国内外有在顺铂(DDP)-甲氨蝶呤(MTX)基础上加博莱霉素(BLM)，平阳霉素(PYM)，米托胍腙(MGAG)等，但用甲氨蝶呤(MTX)剂量偏小，而均未超过顺铂(DDP)-甲氨蝶呤(MTX)的疗效。

    E.顺铂(DDP)- 丝裂霉素(MMC)-异磷酰胺(IFO)方案：

    a.用药方法：顺铂(DDP)30mg/(m²·d)静滴，第1，2，3天；丝裂霉素(MMC )4mg/m² 静注，第1，8天；异磷酰胺(IFO) 2.5g/m² 静滴，第1～5天；美司钠400mg，在给异磷酰胺(IFO)同时及之后的第4，8h静注。21天重复，2～3周期1疗程。

    b.疗效：Alien等(1994)治疗食管鳞癌43例，其中23例可手术病人经2个周期治疗后，CR 5例(22%)，PR 9例(39%)。疗效显著，毒性可耐受。不含顺铂(DDP)的联合化疗方案，疗效都不超过40%，近些年来，临床已很少应用，故不再赘述。

    治疗食管腺癌无标准方案凭直觉鳞癌比腺癌敏感，然而尚无资料支持或否认这种认识。现在国外正在进行的一项治疗局限性食管癌的研究，把病人分为氟尿嘧啶(5-FU)-顺铂(DDP)＋手术组或单纯手术组，原来是为食管鳞癌(用该方案合适)而设计的，因病例积累缓慢而腺癌增加，就把原设计方案修改成包括鳞癌和腺癌，这样变动后病例积累已够。但是，氟尿嘧啶(5-FU)＋顺铂(DDP)是用于鳞癌的，对腺癌可能不是最佳方案。该项研究完成后会就鳞癌和腺癌哪个对化疗更敏感得出结论。

    对腺癌的研究不多，病例数也较少，据报道以顺铂(DDP)为基础的联合化疗方案有效率在40%～50%之间，上述两个被广泛研究的方案在腺癌中都未进行系统研究。毫无疑问，急需新的化疗方案出台，一个例子是紫杉醇＋氟尿嘧啶(5-FU)-顺铂(DDP)联合。喜树碱(CPT)-Ⅱ是拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂，对胃癌有效，可望单用、联合治疗食管癌有效。另外，有许多其他药物治疗腺癌的研究有待开展。

    ③治疗周期：食管癌的理想化疗周期数目前尚不知道，但肯定是根据联合化疗的效果决定的。对多数中等有效的化疗方案而言，推荐2个以上的周期，尽可能达5个周期。在有些研究中化疗6个周期也能耐受。早期的术前化疗研究仅用1或2个周期，并常不再进行术后化疗，这些病人的中数生存时间不超过15个月。肿瘤放疗协作组和ECOG的研究结果显示，综合治疗能延长生存期，并推荐氟尿嘧啶(5-FU)＋顺铂(DDP)术前化疗4个周期。

    几项研究发现术后化疗耐受性比术前差。最近Andrson癌症中心完成的一项实验表明，本前5个周期的化疗是可行的。一般都减少术前化疗的剂量以便术后化疗，但增加术前化疗剂量病人也能够耐受。在一项临床对照试验中，术前给予全部化疗未显示出优越性。

    同时化放疗时，化疗多是2个周期。化放疗结束后，根据患者耐受情况，可再化疗2～3周期。术后辅助化疗推荐4～6个周期化疗。强化治疗时在间歇8周后开始第2疗程化疗。

    ④化疗效果评价：目前可用于评定食管癌疗效的方法有钡双重造影、内镜、内镜超声、CT(很少用到MRI)。另外，对手术前化疗患者，也可根据切除标本的组织病理反应用来评定疗效。

    A.临床评价疗效标准：目前国内大都依照《中国常见恶性肿瘤诊治规范·食管癌和贲门癌》拟定的疗效标准评定疗效：

    a.完全缓解(CR)：X线食管钡餐造影X线征消失，基本恢复正常。体检无肿瘤存在的征象，超过1个月。

    b.部分缓解(PR)：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小50%以上，无新病灶出现，持续超过1个月。

    c.微效(MR)：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小25%以上，但不足50%，无新病灶出现，持续超过1个月。

    d.稳定(S)：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小不足25%，增大不超过25%，持续超过1个月。

    e.进展(SD)：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤增大25%以上或有新病灶出现。以CR＋PR为有效率。MR仅反映区别于SD的瘤体缩小状况。

    B.病理学评定疗效：

    a.法国学者Mandard把食管癌化疗后肿瘤退缩级别(TR)分为5级：GFR，(完全退缩)——无残余癌细胞；TRG2——纤维化组织中散在少见的癌细胞；TRG3——残余癌细胞增多，仍以纤维化为主；TRG4——残余癌多于纤维组织；TRG5——癌组织无退缩改变。

    b.国内根据肉眼及镜下改变，把治疗反应分为3度：Ⅰ度(轻度)治疗反应：瘤体无明显退缩，部分癌细胞呈退行性变；Ⅱ度(中度)治疗反应：瘤体明显缩小，大部分瘤细胞消失，残留退变癌细胞为纤维组织所包绕，并可见角化和钙化，慢性炎细胞浸润明显并可见多核巨细胞；Ⅲ度(重度)治疗反应：大体标本无明显肿瘤可见，镜下瘤细胞消失，瘤床有纤维化或把瘢痕形成。

    核仁形成区(Asnors)和增殖细胞核抗原(PCNA)是反映细胞增殖状态的病理学指标，我们发现食管癌化疗有效者的癌细胞核内AgNORS颗粒数明显减少，PCNA表达下降。所以有助于从病理学角度评定化疗效果。

    对化疗后手术切除标本进行病理学检查能了解任何临床治疗的真实生物学作用，我们发现同样是术前化疗经临床评定为完全缓解的4例食管瘤，病理学检查有很大差异：1例无癌细胞残留获病理学完全缓解；2例仅有少量癌细胞残留，明显变性的癌细胞为大量纤维组织包绕；1例食管壁内有大量增殖活跃的癌细胞，核分裂易见，间质反应不明显，而黏膜层光整无癌浸润。病理学检查能更客观、精确地评价化疗效果，结合临床上多种影像检查能更好地评定疗效。在此介绍Ajani推荐的疗效评定标准以供参考：病理完全缓解(CPR)——切除标本未见癌细胞；临床完全缓解(CCR)-内镜活检、细胞学检查未见癌细胞；显效——多人评价造影、内镜或CT结果认为瘤体显著缩小；微效-造影、内镜或CT见轻微的缩小。内镜超声(EUS)用于评价食管癌疗效的价值还在研究，在胃癌中的初步资料显示，EUS还不能认作是评价疗效的可靠手段。

    (4)生物治疗：没有资料显示食管癌对生物反应调节剂(BRM)敏感，用BRM治疗食管癌的基础和临床研究较少。日本学者在这方面做了一些有益的尝试，显示出生物治疗的价值。下面介绍近年来开展的临床试验供借鉴参考。

    日本学者Ogoshi报道一项前瞻性随机研究结果，有158例食管癌用蛋白结合多糖(PSK)治疗3个月以上，放化疗合用PSK组患者的生存期较化放疗组明显延长。在术前血清α1-抗糜蛋白酶和唾液酸水平升高患者中，接受PSK治疗者比未接受PSK者的生存时间明显延长。所以血清α1-抗糜蛋白酶和唾液酸水平可用来预测PSK免疫治疗的疗效。稍后即Ogoshi等又发表了类似的文章，报道了187例食管癌综合治疗的效果，所有患者都随访5年以上，187例中有174例(94.1%)活检病理诊断为鳞癌并行食管切除术，被随机分为放疗(RT)±PSK或RT＋化疗(CT)±PSK。结果RT，RT＋PSK，RT＋CT，RT＋CT＋PSK各组的5年生存率分别是40.0%、42.3%、29.1%和37.2%。接受PSK治疗的患者的生存期趋于延长，但经统计学处理差异无显著性。然而经Cox正多项回归分析显示：对术后RT＋CT和所有手术患者而言，术后治疗加用或不加用PSK是最具显著意义的预后因子。这些结果提示PSK与CT＋RT联用疗效较好。

    日本学者Toge等采用CDCS-TI新型培养系统培养LAK细胞，过继免疫治疗晚期或复发的消化道恶性肿瘤，所治患者的10%～20%获部分缓解，少数有效者长期生存。LAK的过继免疫治疗是作为食管癌术后的辅助治疗，以消除手术后常出现的免疫抑制。

    术后转输LAK细胞者免疫指标都有较好的恢复，提示转输LAK细胞可用作恶性肿瘤的免疫辅助治疗。Mukai等用放疗合并局部注射OK-432治疗食管癌73例，于放疗开始和2周后用内镜向癌灶处分别注射OK-432 1mg和0.5mg，X线放疗5次/周，1.6～1.8Gy/d，平均照射61.1Gy。49/70(70%)获CR余21例获PR。总5年生存率为33.1%，491例获CR者的5年生存率为44.9%，PR者都没有活过2年。13例T1的5年生存率为79.6%，24例T2/3者的5年生存率为41.1%，T4 5年生存率为11.6%。病变长度影响长期生存，18例病变长度＜5cm者的5年生存率为59.9%，40例病变5～10cm者5年生存率为37.79%，病变长度＞10cm者的4年生存率为14.6%。结果提示：这种联合治疗不仅提高生存率，还能提高生活质量。

    与其他恶性肿瘤相比，食管癌的生物治疗仍处于起始阶段，大量的基础和临床研究亟待开展。随着肿瘤免疫学研究的逐步深入及生物工程技术的发展，相信在今后几年内，包括食管癌在内的恶性肿瘤生物治疗会有长足的进步。临床上可借鉴BRM治疗其他恶性肿瘤的经验，用于治疗食管癌。根据氟尿嘧啶(5-FU)/干扰素(IFNα-2α)治疗结肠癌的成功经验，氟尿嘧啶(5-FU)/干扰素(IFNα-2α)治疗食管癌的有效率达到27%。

    在以后的临床工作中，可尝试经内镜把细胞因子注射到肿瘤局部或体表转移淋巴结周围，转输包括LAK，TIL的免疫活性细胞。除多种BRM之间联用外，BRM还可与手术。化疗或放疗等疗法相结合以提高疗效并延长生存期。生物治疗有希望成为食管癌综合治疗中的一种有效的新疗法。

    推荐的治疗方案：

    ①阿地白介素(IL-2) 40万～60万U-干扰素(IFNα) 3～6MU或肌内注射，二药交替使用，每周各3次，休息1天。4～6周为1疗程。

    ②阿地白介素(IL-2) 40～60万U/d，皮下或肌肉注射，每周连续4天；香菇多糖1mg静脉滴注，每周2次，或2mg每周1次静滴，4～6周为1疗程。在使用上述细胞因子的同时，可加用西咪替丁(甲氰咪胍)，0.2g/次，4次/d，口服。

    (5)中药治疗：

    ①中成药：

    A.玉枢丹：有消肿散结，辟秽解毒之功，可用于食管癌、贲门癌及淋巴肉瘤等。每次4～8片，3次/d，口服。

    B.贞芪扶正冲剂：抗癌扶正，提高人体免疫力。每次1袋，2～3次/d。

    C.梅花点舌丹：可清热解毒，消肿止痛，对食管癌吞咽困难者有一定的缓解作用。

    ②中药方剂：

    A.患者有咽部异物感，吞咽困难，胸骨后不适，呃逆，嗳气，上腹不适，可用半夏厚朴汤加减：半夏12g，厚朴12g，旋复花10g(包煎)，陈皮6g，茯苓15g，苏梗12g，山慈姑12g，莪术15g，鸡内金15g，浙贝10g，威灵仙15g，甘草3g。每天1剂，水煎服，频频呷服。

    B.食管癌疼痛者可用金铃子散合失笑散加味：元胡15g，川楝子10g，蒲黄12g(包煎)，五灵脂8g，莪术15g，三棱15g，山慈姑15g，赤白芍各12g，白芷10g，香附12g，甘草3g。每天1剂。水煎服。

    C.食管癌放疗期间，可配合滋阴益气、活血清热之品以增加机体免疫功能，减轻放疗反应。方用八珍汤加减：生地20g，当归15g，丹参15g，沙参12g，太子参20g，茯苓12g，炒白术15g，白花蛇舌草30g，半枝莲15g，焦三仙12g，大枣5枚。每天1剂，水煎服。

    (6)内镜治疗：适用于不能或不愿进行手术、放疗、化疗的进展期食管癌病人。主要的治疗手段有激光治疗、微波治疗、光化学治疗。另外已有人做了经内镜切除早期食管癌的尝试，也取得较好的疗效。

    (7)食管支架：对于癌占位引起的食管狭窄梗阻，可应用自膨式金属食管带膜支架治疗。支架治疗狭窄解除梗阻良好，术后2h进半流食，次日进普通饮食。经吞钡剂造影无分流相，饮水无呛咳，无特殊副作用。病人生存期3～30个月。老年人食管肌肉松弛，应选用抗反流型支架。

    2.择优方案  根据TNM分期，选择以手术为主，术后附以放疗及化疗。择优方案为顺铂(DDP)＋氟尿嘧啶(5-FU)及博莱霉素(BLM)＋顺铂(DDP)＋长春地辛(VDS)。

    3.康复治疗  颈段食管的癌症可影响患者的咀嚼和吞咽功能，常在治疗开始前就存在着不同程度的营养不良。因而，治疗前即应充分估计到营养不良的状况并给予必要的支持康复性治疗。可通过加强营养，促进蛋白质合成，使患者在治疗后尽快恢复。如鼻饲管或造瘘置管提供营养。

预后：早期食管癌接受了手术、放疗、化疗的综合疗法后，5年生存率提高约90%以上，但是中晚期食管癌的五年生存率还不乐观。老年人食管癌多数为中晚期，合并症多，体质差，疗效欠佳，多半在症状明显后就诊，经过综合性治疗方案、疗效也很差，多数患者在1年内死亡。这样，还期待今后加强老年人肿瘤普查工作，早期发现、早期诊断、早期合理治疗，以提高老年人食管癌的生存期。

预防：

    1.三级预防  目前我国不少地区特别在食管癌高发地区建立了防治基地，进行了肿瘤一级预防(病因学预防)。具体措施包括：①防霉：粮食快收快晒，加强保管，吃新鲜蔬菜水果，改变不良的传统饮食习惯；②去胺：用漂白粉处理饮水，是水中亚硝酸盐含量减低，常服用维生素C以减少胃内亚硝酸盐的形成；③施钼肥：用以避免蔬菜中亚硝酸的聚集；④对食管上皮细胞中度或重度增生者给粗制核黄素，并应纠正维生素A缺乏，对高危人群定期实施食管脱落细胞学检查，这是肿瘤二级预防(早查、早诊、早治)在食管癌的主要措施，也应加以重视。⑤积极治疗反流性食管炎、食管-贲门失弛缓症、Barrett食管等与食管癌相关的疾病，同时应用维生素E、C、B₂、叶酸等治疗食管上皮增生以阻断癌变过程。

    2.危险因素及干预措施  本病的确切病因尚未完全清楚，但某些理化因素的长期刺激和食物中致癌物质，尤其是硝酸盐类物质过多是食管癌的重要病因，同时基因突变、遗传因素、微量元素的缺乏也可能是重要诱因。

    (1)遗传背景：食管癌的发病有明显的家族聚集现象，这与人群的易感性与环境条件有关。在食管癌高发区，连续3代或3代以上出现食管癌病人的家族屡见不鲜。在我国山西、山东、河南等省的调查发现有阳性家族史的食管癌病人约占1/4～1/2人，高发区内阳性家族史的比例以父系最高，母系次之，旁系最低。由高发区移居低发区的移民，即使在百余年以后，其发病率也相对较高。居住环境也影响食管癌的发病，已发现，高发区内与家族共同生活20年以上的食管癌病人占1/2。遗传和环境等因素对食管癌发病的影响可能是分子水平上的变化，已发现，在某些癌症高发家族中，常有抑癌基因，如P53的点突变或杂合性丢失，在这类人群中，如有后天因素引起另一条等位基因的突变，则会造成癌基因的异常表达而形成癌肿。近年来的资料显示，食管癌病人中确实存在癌基因和抑癌基因的突变。

    (2)食管损伤、食管疾病以及食物的刺激作用：食管损伤及某些食管疾病可以促发食管癌。在腐蚀性食管灼伤和狭窄、食管贲门失弛缓症、食管憩室或反流性食管炎病人中，食管癌的发病率较一般人群为高。这可能与食管黏膜上皮长期受炎症、溃疡及酸性、碱性反流物的刺激导致食管上皮增生及癌变。研究资料表明，反流性食管炎病人的食管下端鳞状上皮有时可被柱状上皮替代而形成Barrett食管，Barrett食管的癌变危险平均为1%/年，其癌变率比同龄对照组高30～125倍。流行病学调查发现，食管癌高发区居民的一些生活习惯与食管癌的发病有关，如有喝烫饮料或爱嚼刺激性很强的含烟叶的“那司”的习惯。

    (3)亚硝胺类化合物和真菌毒素：现已知有近30种亚硝胺能诱发实验动物肿瘤，国内已成功地用甲苄亚硝胺、肌胺酸乙脂亚硝胺、甲戊亚硝胺、二乙基亚硝胺等诱发了大鼠的食管癌；同时，我国的学者通过降低我国食管癌高发区内食物和饮水中硝酸盐类物质的含量也降低了高发区内食管癌的发病率。真菌毒素的致癌作用早为人们所注意。我国林县食管癌的研究结果证明，当地居民喜食的酸菜中，含有大量白地真菌和高浓度硝酸盐、亚硝酸盐和二级胺，其中包括亚硝胺。食用酸菜量与食管癌的发病率呈正相关，在邻近真菌感染部位的食管上皮细胞可呈现单纯增生、轻-重度不典型增生，甚至癌变。在食管原位癌旁增生上皮内可分离出白色念珠菌的纯株，这些现象提示，真菌感染与食管癌的密切关系。此外，研究结果表明，纤维素A、C、E等缺乏可加强硝酸盐类物质的致癌作用。微量元素的缺乏也有类似的作用，钼、硒等元素缺乏都可能与食管癌的发病有关。

    3.社区干预  食管癌的发病率有增高趋势，社区卫生站应定期为高危人群，尤其是老年人每年进行一次普查工作，做好防癌的宣传工作，并对康复期的病人进行指导治疗。